Рискът от карцином и генетични тестове

Опорни точки:

• Рискът една жена да развие рак на млечната жлеза и/ или рак на яйчниците нараства многократно, ако тя наследи патологична мутация (промяна) в някой от гените BRCA1 или BRCA2
• Мъжете, носители на тези мутации също имат повишен риск за карцином на гърдата. Както мъжете, така и жените с патологични мутации в гените BRCA1 или BRCA2 показват повишен риск и за други видове рак.
• Генетичните тестове за BRCA1 и BRCA2, проведени при хора с фамилна анамнеза за карцином, могат да докажат наличието или отсъствието на патологични мутации в тези гени.
• При пациенти, носители на патологична мутация в гените BRCA1 или BRCA2, съществуват различни възможности за терапевтично поведение, насочени към намаляване на риска за развитие на рак.

Какво представляват гените BRCA1 и BRCA2?

BRCA1 и BRCA2 представляват човешки гени, които произвеждат протеини, отговорни за потискане на развитието на тумори. Тези протеини помагат за възстановяване на увредената ДНК и следователно оказват положително влияние върху стабилността на клетъчния генетичен материал. Когато при някой от тези гени възникне промяна (мутация), която води до нарушение в производството или функцията на протеина, увредената ДНК не може да бъде възстановена. В следствие на това нараства възможността да настъпят допълнителни генетични промени в клетките, които да доведат до развитието на карцином.

Специфични наследени мутации в BRCA1 и BRCA2 увеличават риска от карцином на гърдата и яйчниците (овариален карцином), както и риска от някои други видове тумори. Взети заедно, мутациите в BRCA1 и BRCA2 представляват около 20- 25% от наследствените карциноми на гърдата (1) и около 5-10% от всички карциноми на гърдата (2). В допълнение, мутациите в BRCA1 и BRCA2 водят до около 15% от овариалните карциноми (3). Различните форми на карцином на гърдата, свързани с BRCA1 и BRCA2 мутации, много по-често засягат пациенти в по-ранна възраст в сравнение със спорадичните форми на карцином на гърдата.
Патологична мутация в BRCA1 и BRCA2 може да бъде

наследена от майката или бащата на пациента. Всяко дете на родител с мутация в някой от гените има 50% шанс да наследи тази мутация. Ефектите от мутациите в BRCA1 и BRCA2 се наблюдават дори, когато второто копие от гена е нормално.

2. До каква степен мутациите в гените BRCA1 и BRCA2 увеличават риска от карцином на гърдата и овариален карцином?

Доживотният риск за развитие на карцином на гърдата и/или овариален карцином нараства многократно при условие, че пациентката е наследила патологична мутация в BRCA1 или BRCA2.

Карцином на гърдата. Около 12% от всички жени развиват карцином на гърдата в определен момент от живота си (4). За разлика от тези данни, според някои от последните проучвания, 55% до 65% от жените, които са наследили патологична мутация в BRCA1 и около 45% от жените, наследили патологична мутация в BRCA2 заболяват от карцином на гърдата преди настъпване на възраст 70 години (5, 6).

Овариален карцином (карцином на яйчниците). Около 1,4% от всички жени развиват овариален карцином в определен момент от живота си (4). За разлика от тези данни, според някои от последните проучвания, 39% от жените, които са наследили патологична мутация в BRCA1 и около 11 до 17% от жените, наследили патологична мутация в BRCA2 заболяват от карцином на гърдата преди настъпване на възраст 70 години (5, 6).

Важно е да се отбележи, че в резултат на натрупания опит и информация тези резултати се променят с времето и най-вероятно ще продължат да се променят въз основа на извършваните проучвания. Няма проведени дългосрочни проучвания сред общата популация, които директно да сравняват рисковете при жени, които имат или нямат вредни мутации в BRCA1 или BRCA2.

Задължително трябва да се има предвид, че съществуват и други характеристики при всяка отделна пациентка, които увеличават или намаляват нейния риск. Тези характеристики включват фамилната анамнеза за ракови заболявания на гърдата, яйчниците или други органи; специфични генни мутации, които пациентката е наследила от родителите си; както и други рискови фактори, като например нейното репродуктивно здраве. Независимо от това, никой от тези фактори не оказва толкова силен ефект, колкото наличието на патологични мутации в BRCA1 или BRCA2.

3. Кои други карциноми са свързани с мутации в BRCA1 или BRCA2?

Патологичните мутации в BRCA1 при жените могат да увеличат риска от развитие на карцином на Фалопиевите (маточните) тръби и перитонеален карцином (7, 8). Мъже с патологични мутации в BRCA2 и по-рядко в BRCA1 страдат по-често от карцином на млечната жлеза (9). При мъже с патологични мутации в BRCA1 или BRCA2 по-често се среща карцином на простатата (10). И при двата пола вредните мутации могат да увеличат риска от карцином на панкреаса (11).

4. Унаследените мутации в други гени увеличават ли риска от карцином на гърдата и/или овариален карцином?

Да. Мутациите в различни други гени се свързват с увеличен риск от карцином на гърдата и/или овариален карцином (2, 12). Някои от тях са свързани с наследствени болести, като например синдром на Линч или синдром на Ли-Фраумени, които увеличават риска от много видове карциноми.
Независимо от това, при почти половината от семействата с няколко случая на карцином на гърдата и при около 90% от тези, при които има случаи и на двата карцинома, заболяването е причинено от патологични мутации в BRCA1 или BRCA2.

Има ли хора, при които мутациите в BRCA1 или BRCA2 се срещат по-често в сравнение с останалите?

Да. Хора с произход от еврейския род Ашкенази са засегнати в много по-голяма степен в сравнение с общата популация. Подобен повишен риск от патологични мутации в BRCA1 или BRCA2 се наблюдава при жителите на Норвегия, Холандия и Исландия.

6. Съществуват ли генетични тестове, способни да откриват мутации в BRCA1 и BRCA2?

Да. Съществуват различни тестове, които могат да откриват известна вече мутация в един от гените (например, ако такава вече е установена при друг член от семейството), както и тестове, които изследват всички възможни мутации и в двата гена. За анализа е необходима ДНК (получена от кръв или слюнка). Пробата се изпраща за изследване в лаборатория. Резултатите се получават в рамките на един месец.

7. Кой трябва да се изследва за мутации в BRCA1 и BRCA2?

Поради факта, че патологичните генетични мутации в BRCA1 или BRCA2 са сравнително редки в общата популация, значителна част от специалистите препоръчват тестът да се извършва най-вече при пациенти, при които фамилната анамнеза предполага възможно присъствие на патологична мутация в BRCA1 или BRCA2.

Вероятността за патологична мутация в BRCA1 или BRCA2 нараства при определени видове карцином, присъстващи в семейството.
Някои от тях са:
• Множествени карциноми на гърдата и/или на яйчниците в семейството (често диагностицирани в ранна възраст)
• Два или повече първични карцинома при един член от семейството (повече от един карцином на гърдата или карцином на гърдата и на яйчниците)
• Случай на карцином на гърдата при мъж

При семейства в една от посочените ситуации, най- информативен се явява тест, направен на член от семейството с карцином на гърдата или на яйчниците. Ако при него се открие патологична мутация в BRCA1 или BRCA2, би следвало останалите членове на семейството да се насочат за генетична консултация, на която да бъдат уточнени потенциалните рискове за тях, както и необходимостта от генетичен тест за патологични мутации в BRCA1 или BRCA2.

Дори и при случаи, при които не е възможно да се установи наличието на патологична мутация в BRCA1 или BRCA2 при член от семейството с карцином, жените с фамилна анамнеза, която предполага наличието на такава мутация, би трябвало да обмислят генетична консултация и възможност за тест.

Някои жени може да не са запознати с фамилната си анамнеза. Ако жената не познава фамилната си анамнеза, но има карцином на гърдата или на яйчниците в млада възраст, разумно е да обмисли генетична консултация за мутация на BRCA1 или BRCA2.

Професионалните дружества не препоръчват приложението на генетични тестове при деца, дори фамилната им анамнеза да предполага наличието на мутации в BRCA1 или BRCA2. Причината е липсата на стратегия за снижаване на риска в детска възраст, както и ниската вероятност такива деца да развият карцином, свързан с мутации в BRCA1 или BRCA2. Препоръчително е генетична консултация да се проведе на по-късен етап от живота.

8. Необходимо ли е пациентите, които обмислят да се подложат на генетичен тест за мутации в BRCA1 или BRCA2 да посетят генетична консултация?

Генетична консултация се препоръчва преди и след генетичен тест за наследствен карциномен синдром. Тя се провежда със специалист в областта на онкологичната генетика. Генетичната консултация покрива редица аспекти от процеса на изследването:

8.1. Оценка на риска от развитието на карцином въз основа на личната и фамилната анамнеза

8.2. Обсъждане на:

• Необходимостта от извършване на генетичен тест
• Медицинските мероприятия при положителен или отрицателен резултат
• Възможността резултатът от теста да не осигури нужната информация (виж Въпрос 12)
• Психологическите рискове и ползи от резултатите на генетичния тест
• Рискът от предаване на мутацията на децата в семейството
• Обяснения за естеството на теста, който ще се приложи и неговата точност

9.Какво означава положителниятрезултатотгенетичния тест на BRCA1 или BRCA2?

Има няколко възможни резултата от генетичния тест на BRCA1 или BRCA2 – положителен, отрицателен или неопределен (неясен).

Положителният резултат означава, че пациентът е наследил известна патологична мутация в BRCA1 или BRCA2 и следователнопринегорискътотразвитиенаопределенивидове карцином е повишен. Независимо от това, положителният резултат не означава, че пациентът задължително ще се разболее от рак или кога би могло да се очаква това. Много жени, които са унаследили патологична мутация в BRCA1 или BRCA2 никога не се разболяват от карцином на гърдата или на яйчниците.

Положителният резултат от генетичния тест може да има важно значение за здравето и социалния статус при останалите членове на семейството (виж Въпрос 15), включително и върху бъдещите поколения. За разлика от всички останали лабораторни тестове, генетичните тестове предоставят информация не само за изследвания пациент, но и за неговите

близки:

Както мъжете, така и жените, които унаследяват патологични мутации в BRCA1 или BRCA2, дори никога да не развият карцином, могат да предадат тези мутации на своите синове и дъщери. Всяко дете има 50% шанс да наследи мутацията на своя родител.

Ако човек установи, че е носител на патологична мутация в BRCA1 или BRCA2, това означава, че всеки негов наследник има 50% шанс да е унаследил тази мутация също.

10. Какво означава отрицателният резултат от генетичния тест на BRCA1 или BRCA2?

Поради фамилната анамнеза на пациента понякога отрицателният резултат се тълкува по-трудно от положителния.

Ако много близък роднина на изследвания (първо или второ поколение) доказано е носител на патологична мутация в BRCA1 или BRCA2, отрицателният резултат означава, че изследваният пациент не я е наследил и не може да я предаде на децата си. Такъв резултат се нарича „отрицателен”. Рискът да развие карцином такъв пациент е еднакъв на този на всички останали.

Ако изследваният има фамилна анамнеза, която предполага наличието на патологична мутация в BRCA1 или BRCA2, но това не е доказано, резултатът не е толкова ясен. Вероятността един генетичен тест да не успее да идентифицира патологична мутация в BRCA1 или BRCA2 е незначителна, но все пак съществува. Нещо повече, учените продължават да откриват нови видове мутации в BRCA1 или BRCA2 и не всички потенциално вредни от тях са известни. По този начин, изследваният може да е получил отрицателен резултат, но да носи генетична мутация, която все още не е известна.

Възможно е изследваният да носи мутация в други гени, които също увеличават риска от карцином, но те да не са обхванати от използвания тест. Хората, които обмислят да се подложат на генетичен тест за BRCA1 или BRCA2 могат да обсъдят всички свои въпроси със специалист по генетика преди самия тест.

11. Какво означава неясен резултат от теста за BRCA1 или BRCA2?

Понякога генетичните тестове откриват промени в BRCA1 или BRCA2, които до този момент не са били свързвани с карцином. Този резултат може да се определи като „неопределен”

(описван и като „генетична промяна с неясна значимост”), защото не е ясно дали повлиява риска от развитие на карцином. Съществува проучване, което установява, че при 10% от жените, които са се подложили на тест за BRCA1 или BRCA2, резултатът е определен като неясен.

Колкото повече изследвания се правят и колкото повече хора се изследват, толкова повече учените ще научават за тези промени и за риска от карцином. Специалистите по генетика могат да помогнат на изследвания да разбере какво може да означава неопределеният резултат от промените в BRCA1 или BRCA2 по отношение на риска от карцином.

12. Как може пациент с положителен резултат от теста да повлияе риска от развитието на карцином?

Съществуват няколко възможности – редовни прегледи (скрийнинг), профилактична (понижаваща риска) оперативна намеса и профилактична химиотерапия.

Редовни прегледи. Препоръчително е жените с положителен резултат от теста за генни мутации в BRCA1 или BRCA2 да започнат профилактични прегледи по-рано от останалите или да си правят профилактични прегледи по-често. Експертите препоръчват клиничните прегледи на гърдите да започнат във възрастта от 25 до 35 години (17). Пациентките с доказана мутация трябва да си правят мамография всяка година.

Редовните профилактични прегледи увеличават шанса за ранно откриване на карцином, което повишава възможността за успешно лечение. Трябва да се има предвид, че е възможно при пациентки с мутации в BRCA1 или BRCA2 да се наблюдава повишена склонност към развитие на свързан с облъчването карцином на гърдата в сравнение с останалите, поради нарушаване на способността на тези гени да осъществят функциите си за възстановяване на ДНК, причинено от облъчването. Пациентките трябва да се консултират със своя лекар за рисковете от диагностичните тестове, свързани с облъчване (мамография, рентген).

Последните проучвания показват, че ядрено-магнитният резонанс (ЯМР) вероятно е по-чувствителен от мамографията при жени с повишен риск от карцином на гърдата (18, 19). Независимо от това, с помощта на мамографията могат да се открият карциноми, които не са открити с ЯМР (20); ЯМР може да се окаже и по-слабо специфичен (т.е. да отчете повече лъжливо положителни резултати) в сравнение с мамографията. Съществуват организации, които препоръчват при жени с повишен риск от карцином на гърдата веднъж годишно да се

правят и двете изследвания.

До момента не съществува ефективен профилактичен метод за откриване на карцином на яйчниците. Някои организации препоръчват трансвагинален ултразвуков преглед, кръвни тестове за антиген СА-125 и клинични прегледи на жените с патологична мутация в BRCA1 или BRCA2. Нито един от посочените методи не гарантира откриването на карцином на яйчниците в достатъчно ранен етап за намаляване на риска от фатален изход (21).

Ползата от профилактични прегледи при мъжете с доказани патологични мутации в BRCA1 или BRCA2 за карцином на гърдата или други тумори също не е известна. Въпреки това експертите препоръчват редовни прегледи за карцином на простатата и мамография.

Профилактична (понижаваща риска) оперативна намеса. Профилактичната оперативна намесапредполага отстраняване на възможно най-голямо количество от „рисковите” тъкани на пациента. Някои пациентки предпочитат цялостно отстраняване на двете гърди (двустранна профилактична мастектомия) и/или отстраняване на яйчниците и маточните тръби (двустранна профилактична салпинго-оофоректомия). Отстраняването на яйчниците при жени в пременопаузална възраст елиминира влиянието на хормоните, които стимулират развитието на някои типове карцином.

Няма данни по отношение на ефективността от двустранна профилактична мастектомия при мъже с доказана патологична мутация в BRCA1 или BRCA2 или фамилна анамнеза за карцином на гърдата. Поради това, тази процедура при мъжете все още се счита за експериментална.

Профилактичната хирургична намеса не дава пълни гаранции срещу развите на карцином, защото не винаги всички рискови тъкани могат да бъдат отстранени. При някои пациентки се развиват карцином на гърдата, карцином на яйчниците или първична перитонеална карциноза (вид карцином, подобен на този на яйчника) дори след профилактично отстраняване на рисковите органи. Въпреки това се отчита много сериозен спад в смъртността – едно проучване показва, че при пациентки след двустранна салпинго-оофоректомия, рискът от смърт, причинена от рак на яйчниците е спаднал с 80%, а този от рак на гърдата – с над 50% (22).

Някои изследвания предполагат, че степента на защита от карциноми след отстраняване на яйчниците и маточните тръби вероятно са различни за носителите на мутации в BRCA1 и BRCA2 (23).

Профилактична химиотерапия. Профилактичната химиотерапия представлява употреба на лекарствени продукти, витамини и други с цел да се намали риска от развитие на карцином или поне да се отложи появата на рецидиви. Независимо от факта, че два от лекарствените продукта (тамоксифен и ралоксифен) са одобрени от Американската агенция за храните и лекарствата (FDA) за понижаване на риска от карцином при жени с висок риск, ролята им при пациентки с патологични мутации в BRCA1 или BRCA2 все още не е изяснена.

Резултатите от 3 проучвания предполагат, че тамоксифен би могъл да понижи риска от карцином на гърдата при носители на BRCA1 и BRCA2 (24), включително риска от появата на нов карцином в другата гърда при пациентки, които вече са били диагностицирани (25, 26). Няма специфични проучвания за ефективността на ралоксифен при носители на мутации в BRCA1 и BRCA2.

Противозачатъчните лекарствени продукти биха могли да понижат риска от карцином на яйчниците при пациентки с патологични мутации в BRCA1 или BRCA2 (27).

13. Имат ли предимства генетичните тестове за повлияване на риска от карцином на яйчниците или на гърдата?

Провеждането на теста носи предимства за пациента, независимо дали резултатът от него е положителен или отрицателен.

Потенциалните ползи от отрицателния резултат включват чувството на облекчение и слабата вероятност да са необходими специални изследвания, тестове и профилактична хирургична намеса.

Положителният резултат може да донесе известно облекчение на пациента от неизвестността и да помогне взимането на информирано решение относно бъдещето на пациента, включително и предприемането на мерки за понижаване на риска. Някои от пациентите биха могли да се включат и в клинични проучвания, които могат да им помогнат да снижат риска от карцином на гърдата или яйчниците в дългосрочен период (виж Въпрос 16).

14. Има ли рискове от генетичните тестове, които да повлияват риска от карцином на яйчниците или на гърдата?

Директните медицински рискове или вреди от генетичните тестове са минимални, но получените резултати могат да окажат отрицателно влияние върху психиката на пациента, социалните връзки, разходите и избора на лечение.

Пациентите с положителен резултат може да се почувстват разтревожени, потиснати или ядосани. Те може да се окажат затруднени да преценятдали да се подложат на профилактична хирургична намеса или изобщо на каква операция да се подложат.

Пациентите с отрицателен резултат може да преживеят чувство на вина поради това, че нямат повишен риск да развият заболяване, поразило един или повече от любимите им хора.

Предвид факта, че генетичните тестове разкриват информация за повече от един член на семейството, полученият резултат може да създаде чувство на напрежение в семейството. Резултатът от теста може да засегне и личния избор на членовете на семейството по отношение на пристъпване към брак или раждането на дете.

Накрая, съществува макар и минимален шанс, резултатите от теста да са неточни и да принудят пациента да вземе решение, основано на погрешна информация. Независимо от факта, че това е почти невъзможно, пациентите би трябвало да обсъдят със специалиста по генетика своите притеснения.

15. Каква е степента на обвързаност между наличието на мутации в BRCA1 или BRCA2 и прогнозата и лечението на карцинома на гърдата и карцинома на яйчниците?

Редица проучвания изследват възможните различия в карциномите на гърдата и яйчниците, свързани с патологични мутации в BRCA1 или BRCA2 и карциноми, които нямат връзка с тези мутации.

Наблюденията показват, че с течение на времето, пациентките
– носители на тези гени по-често развиват втори карцином в същата гърда или в другата в сравнение с жените, които не носят тези мутации. Поради тази причина пациентките, които имат карцином на гърдата, често решават да се подложат на оперативно отстраняване и на двете гърди вместо да изберат операция, при която да се отстрани само засегнатия участък (консервативна хирургия). Това е и причината поради която

много специалисти препоръчват като част от диагнозата генетичен тест на пациентките с карцином в ранна възраст или с обременена фамилна анамнеза.

Карциномите на гърдата при жени с патологична BRCA1 мутация по-често могат да бъдат описани като „тройно негативни” и обикновено те са с по-лоша прогноза от другите видове. Независимо от това, съществува проучване при жени с карцином на яйчниците, при които носителите на патологични мутации в BRCA1 или BRCA2 по-често преживяват 5 години след лечението в сравнение с тези без мутация. Крайните резултати са най-добри при жените, носители на мутация в BRCA2.

Поради факта, че продуктите на гените BRCA1 или BRCA2 участват във възстановяването на ДНК, някои изследователи смятат, че раковите клетки вероятно са по-чувствителни към противотуморни агенти, които атакуват ДНК, напр. цисплатина. В предклинични проучвания е установено, че лекарствени продукти наречени PARP, блокиращи възстановяването на ДНК, не позволяват растежа на ракови клетки с мутации в BRCA1 или BRCA2. Тези лекарства са показали същия ефект и при пациенти, носители на мутации в BRCA1 или BRCA2, което стимулира учените да продължат проучванията си в тази посока.

Какви проучвания се правят с цел подпомагане пациентите с патологични мутации в BRCA1 или BRCA2?

Провеждат се научни изследвания за откриването на нови, по-добри методи за откриване, лечение и профилактика на карциномите при хора, носители на патологични мутации в BRCA1 и BRCA2. Други проучвания са фокусирани върху методите и резултатите на генетичните консултации. Познанието в тези области нараства постоянно.

Източници

1. Easton DF. How many more breast cancer predisposition genes are there? Breast Cancer Research 1999; 1(1):14–17.
[PubMed Abstract]

2. Campeau PM, Foulkes WD, Tischkowitz MD. Hereditary breast cancer: New genetic devel- opments, new therapeutic avenues. Human Genetics 2008; 124(1):31–42.
[PubMed Abstract]

3. Pal T, Permuth-Wey J, Betts JA, et al. BRCA1 and BRCA2 mutations account for a large proportion of ovarian carcinoma cases. Cancer 2005; 104(12):2807–16.
[PubMed Abstract]

4. Antoniou A, Pharoah PD, Narod S, et al. Average risks of breast and ovarian cancer as- sociated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case series unselected for family history: A combined analysis of 22 studies. American Journal of Human Genetics 2003; 72(5):1117–1130.
[PubMed Abstract]

5. Chen S, Parmigiani G. Meta-analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance. Journal of Clinical Oncology 2007; 25(11):1329–1333.
[PubMed Abstract]

6. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al. (eds.). (2013) SEER Cancer Statistics Review, 1975-2010. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Retrieved June 24, 2013.

7. Brose MS, Rebbeck TR, Calzone KA, et al. Cancer risk estimates for BRCA1 mutation carri- ers identified in a risk evaluation program. Journal of the National Cancer Institute 2002; 94(18):1365–1372.
[PubMed Abstract]

8. Finch A, Beiner M, Lubinski J, et al. Salpingo-oophorectomy and the risk of ovarian, fal- lopian tube, and peritoneal cancers in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. JAMA 2006; 296(2):185–192.
[PubMed Abstract]

9. Tai YC, Domchek S, Parmigiani G, Chen S. Breast cancer risk among male BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Journal of the National Cancer Institute 2007; 99(23):1811–1814. [PubMed Abstract]

10. Levy-Lahad E, Friedman E. Cancer risks among BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. British Journal of Cancer 2007; 96(1):11–15.
[PubMed Abstract]

11. Ferrone CR, Levine DA, Tang LH, et al. BRCA germline mutations in Jewish patients with pancreatic adenocarcinoma. Journal of Clinical Oncology 2009; 27(3):433–438.
[PubMed Abstract]

12. Walsh T, Casadei S, Coats KH, et al. Spectrum of mutations in BRCA1, BRCA2, CHEK2, and TP53 in families at high risk of breast cancer. JAMA 2006; 295(12):1379–1388.
[PubMed Abstract]

13. Malone KE, Daling JR, Doody DR, et al. Prevalence and predictors of BRCA1 and BRCA2 mutations in a population-based study of breast cancer in white and black American wom- en ages 35 to 64 years. Cancer Research 2006; 66(16):8297–8308.
[PubMed Abstract]

14. John EM, Miron A, Gong G, et al. Prevalence of pathogenic BRCA1 mutation carriers in 5
U.S. racial/ethnic groups. JAMA 2007; 298(24):2869–2876. [PubMed Abstract]

15. U.S. Preventive Services Task Force. Genetic risk assessment and BRCA mutation test- ing for breast and ovarian cancer susceptibility: Recommendation Statement. Retrieved August 8, 2009, from: http://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf05/brcagen/ brcagenrs.htm

16. Peshkin BN, DeMarco TA, Brogan BM, Lerman C, Isaacs C. BRCA1/2 testing: Complex themes in result interpretation. Journal of Clinical Oncology 2001; 19(9):2555–2565.

[PubMed Abstract]

17. Burke W, Daly M, Garber J, et al. Recommendations for follow-up care of individuals with an inherited predisposition to cancer. II. BRCA1 and BRCA2. Cancer Genetics Studies Consortium. JAMA 1997; 277(12):997–1003.
[PubMed Abstract]
18. Kriege M, Brekelmans CT, Boetes C, et al. Efficacy of MRI and mammography for breast- cancer screening in women with a familial or genetic predisposition. New England Journal of Medicine 2004; 351(5):427–437.
[PubMed Abstract]

19. Warner E, Plewes DB, Hill KA, et al. Surveillance of BRCA1 and BRCA2 mutation carriers with magnetic resonance imaging, ultrasound, mammography, and clinical breast exami- nation. JAMA 2004; 292(11):1317–1325.
[PubMed Abstract]

20. Obdeijn IM, Loo CE, Rijnsburger AJ, et al. Assessment of false-negative cases of breast MR imaging in women with a familial or genetic predisposition. Breast Cancer Research and Treatment 2010; 119(2):399–407.
[PubMed Abstract]

21. Evans DG, Gaarenstroom KN, Stirling D, et al. Screening for familial ovarian cancer: Poor survival of BRCA1/2 related cancers. Journal of Medical Genetics 2009; 46(9):593–597. [PubMed Abstract]

22. Domchek SM, Friebel TM, Singer CF, et al. Association of risk-reducing surgery in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers with cancer risk and mortality. JAMA 2010; 304(9):967–975. [PubMed Abstract]

23. Kauff ND, Domchek SM, Friebel TM, et al. Risk-reducing salpingo-oophorectomy for the prevention of BRCA1- and BRCA2-associated breast and gynecologic cancer: A multicenter, prospective study. Journal of Clinical Oncology 2008; 26(8):1331–1337.
[PubMed Abstract]

24. King MC, Wieand S, Hale K, et al. Tamoxifen and breast cancer incidence among women with inherited mutations in BRCA1 and BRCA2: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP–P1) Breast Cancer Prevention Trial. JAMA 2001; 286(18):2251– 2256.
[PubMed Abstract]

25. Phillips KA, Milne RL, Rookus MA, et al. Tamoxifen and risk of contralateral breast cancer for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Journal of Clinical Oncology 2013; 31(25):3091-3099.
[PubMed Abstract]

26. Gronwald J, Tung N, Foulkes WD, et al. Tamoxifen and contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 carriers: An update. International Journal of Cancer 2006; 118(9):2281– 2284.
[PubMed Abstract]

27. McLaughlin JR, Risch HA, Lubinski J, et al. Reproductive risk factors for ovarian cancer in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations: A case-control study. Lancet Oncology 2007; 8(1):26–34.
[PubMed Abstract]

28. Bolton KL, Chenevix-Trench G, Goh C, et al. Association between BRCA1 and BRCA2 mutations and survival in women with invasive epithelial ovarian cancer. JAMA 2012; 307(4):382–390.
z[PubMed Abstract]
Топ Фарма Сървис ООД
София, ул. Акад. Михаил Маджаров №10 тел.: 02 8620192
www.myfamilyrisq.com